Exosomas en cáncer de vesícula biliar

Para aplicaciones clínicas se consideran: (1) Exosomas derivados de células mesenquimales, con tropismo natural y baja inmunogenicidad; (2) Exosomas derivados de células inmunes (p. ej., dendríticas) capaces de presentar antígenos tumorales; (3) Exosomas tumorales modificados ex vivo para entrega dirigida de terapias; y (4) Exosomas sintéticos o miméticos con composición controlada. Las diferencias en origen, carga y marcadores de superficie condicionan su biodistribución y eficacia antitumoral.

El uso terapéutico de exosomas no trata directamente síntomas, pero al modular vías oncogénicas y el microambiente tumoral puede traducirse en reducción de dolor, ictericia obstructiva secundaria y fatiga, cuando hay respuesta tumoral o control de progresión. En investigación clínica, los desenlaces buscados incluyen disminución del volumen tumoral, control de metástasis hepáticas y mejora de parámetros bioquímicos colestásicos, con impacto potencial en calidad de vida.

Biológicamente, los exosomas se forman en cuerpos multivesiculares y se liberan por exocitosis. En CVB, la inflamación crónica de la vesícula, la colelitiasis y alteraciones del epitelio biliar favorecen un entorno donde los exosomas tumorales transfieren microARN pro-oncogénicos, receptores de crecimiento y proteínas que reprograman células estromales y del sistema inmune. Esto impulsa crecimiento tumoral, migración y resistencia a quimioterapia.

Para uso terapéutico/traslacional se requiere caracterizar exosomas por múltiples técnicas: aislamiento por ultracentrifugación, gradiente de densidad o métodos comerciales; verificación por nanoparticle tracking analysis, microscopía electrónica y Western blot de marcadores (CD9, CD63, CD81, TSG101). En el contexto clínico, la monitorización en plasma o bilis de firmas exosomales (microARN, proteínas) puede servir como biomarcador de respuesta y mínima enfermedad residual.

Las estrategias en evaluación incluyen: (a) Exosomas como vectores que entregan siRNA/miRNA antitumor, oligonucleótidos antisentido o fármacos hidrofóbicos dirigidos a células de CVB; (b) Inhibición de biogénesis/liberación de exosomas (p. ej., bloqueando nSMase2 o Rab GTPasas) para reducir señalización protumoral; (c) Exosomas inmunoestimuladores que presentan antígenos del CVB para potenciar respuestas T; y (d) Exosomas como adyuvantes con quimioterapia estándar del tracto biliar (gemcitabina–cisplatino) para mejorar entrega intratumoral y superar resistencia. La dosificación, ruta (IV, intratumoral) y frecuencia se ajustan en protocolos de investigación.

Los riesgos potenciales incluyen reacciones infusionales leves, fiebre, escalofríos y elevación transitoria de enzimas hepáticas. En teoría puede existir off-target al transferir miARN a células sanas o potenciar angiogénesis si la carga no está estrictamente controlada. La contaminación con microvesículas o proteínas del medio, y la variabilidad de lotes, pueden afectar seguridad y eficacia; por ello se requieren controles de calidad estandarizados.

Para minimizar riesgos se recomienda: origen celular validado y libre de patógenos, protocolos GMP, purificación con alta especificidad, cuantificación de dosis basada en número de partículas y proteína, pruebas de esterilidad y endotoxinas, y caracterización repetible de marcadores. La selección de dianas moleculares debe fundamentarse en perfiles transcriptómicos/proteómicos del CVB, con seguimiento clínico y de laboratorio estrecho para detectar eventos adversos.